16/03/2017 | TESIS
Defensa de tesis doctoral en Bioquímica
La defensa tuvo lugar el pasado 13 de marzo

La Lic. Ludmila Campos becaria del Instituto de Investigaciones Biológicas de San Luis (IMIBIO-SL) presentó el pasado lunes 13 de marzo en el Microcine de la UNSL su trabajo “Rol de esfingosina-1-fosfato en la progresión del melanoma inducida por NF-κB” para optar por el titulo de Doctora en Bioquímica.

El trabajo de investigación contó con la dirección del Dr. Sergio Eduardo Álvarez y el jurado estuvo integrado por la Dra. Romina Gamberale (UBA), la Dra. Marilina N. Casais (UNSL) y la Dra. Gladys M. Ciuffo (UNSL).

El trabajo

Considerando que: a) la señalización de NF-κB, desregulada en numerosos tipos de cáncer, modula distintas características del tumor, como la inflamación, invasión, angiogénesis, entre otras, y que b) esfingosina-1-fosfato (S1P) es un lípido bioactivo presente en el microambiente tumoral que ha sido asociado al desarrollo de inflamación crónica y cáncer, nos propusimos analizar el rol de S1P en la progresión del melanoma mediada por la activación de los factores de transcripción NF-κB. Como modelo de estudio empleamos un panel de líneas celulares de melanoma humano, aunque la mayoría de los ensayos fueron realizados en las células M2 que no expresan Filamina-A (FLNa) y A7 que expresan FLNa en niveles fisiológicos. Organizamos este trabajo en dos partes: PARTE I “Rol Molecular de S1P”, en la que analizamos el mecanismo molecular de activación de NF-κB mediada por S1P extracelular, y PARTE II “Rol biológico de S1P”, en la cual estudiamos la capacidad de S1P de promover la migración, invasión, sobrevivencia y expresión de genes regulados por NF-κB. En la primera parte de nuestro trabajo establecimos que S1P induce la activación de NF-κB sólo en células M2 (FLNa -) a través de sus receptores S1PR1-2. Además, S1P induce la fosforilación de su quinasa SphK1 y de PKCδ, pero sólo PKCδ está implicada en la señalización de S1P/NF-κB.  Por otra parte, la señalización de S1P/NF-κB requiere de elevados niveles de Akt fosforilado (pAkt), y la inhibición de PI3K y Akt disminuyen la activación de NF-κB mediada por S1P. Más importante aún, demostramos que FLNa regula negativamente la activación de NF-κB inducida por S1P a través de la reducción de los niveles de pAkt. Además, el silenciamiento de FLNa permitió la activación de NF-κB mediada por S1P y el mantenimiento de los niveles de pAkt. En la segunda parte de nuestro trabajo mostramos que S1P induce la expresión de genes regulados por NF-κB, migración celular  y protección de la apoptosis solamente en células M2 (FLNa -). Además S1P induce selectivamente la actividad de MMP-9 en células M2 de forma dependiente de NF-κB. En resumen, nuestros resultados muestran un nuevo mecanismo molecular a través del cual S1P induce la activación de NF-κB y modula respuestas biológicas de relevancia en la progresión tumoral.

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