Certificando la calidad de estructuras de proteínas

El método desarrollado por investigadores del Instituto de Matemática Aplicada San Luis (IMASL, CONICET-UNSL) permite validar modelos estructurales, detectar errores y ofrecer modificaciones tendientes a disminuirlos o eliminarlos.

La investigación surge en el marco de la bioinformática estructural, una subdisciplina que existe en la intersección de la biología, física, informática y química. Esta especialidad utiliza computadoras como herramientas para interpretar datos experimentales, construir modelos o realizar simulaciones, con el objetivo de comprender la interrelación entre estructura, dinámica y función de las bio-macromoléculas. El trabajo fue publicado en la prestigiosa revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Observación indirecta

Las proteínas, al igual que otras bio-macromoléculas, no pueden ser observadas a simple vista. Si uno quiere entender a nivel atómico o a nivel molecular cómo funcionan, es necesario generar modelos de sus estructuras. Osvaldo Martin, becario post doctoral en el Instituto de Matemática Aplicada San Luis (IMASL, CONICET-UNSL) aclaró que se demostró que función y estructura van de la mano; generalmente cuando se entiende la estructura o con su ayuda, es posible dilucidar la función e incluso hacer modificaciones sobre ella a partir de los modelos generados.

Existen múltiples técnicas para indagar características de estas moléculas, pero solo dos que permiten obtener modelos estructurales a nivel atómico: la difracción de rayos X y la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN). Debido a diferencias en la cantidad y calidad de información obtenida por ambas técnicas y el modo de procesarla, en general la difracción de rayos X permite obtener modelos con mayor precisión y exactitud que los obtenidos por RMN.

Sin embargo, existe mucho interés en mejorar la técnica de RMN. La razón es que por ejemplo permite estudiar, a diferencia de la difracción de rayos X, moléculas muy flexibles, glicoproteínas, o biomoléculas in vivo, esto es en su entorno natural. La RMN, además de ofrecer datos sobre la posición de los átomos de una molécula, brinda información dinámica, es decir de sus movimientos internos.

Los protocolos para la determinación por resonancia magnética nuclear de estructuras de proteínas de alta resolución requieren, entre otras cosas, de un método confiable que permita evaluar la calidad de los modelos estructurales de proteínas.

Dónde y cómo

El equipo trabajó para ir un paso más allá de obtener un parámetro global que permita evaluar la calidad de los modelo obtenidos por RMN. Martin aclara: “Desarrollamos un método para determinar la calidad de la estructura de proteínas, que ofrece dos ventajas. Por un lado, información sobre la localización de los defectos en un modelo estructural y, por el otro, saber cómo esos defectos podrían ser reparados”.

“Hasta este momento ningún método de validación era capaz de detectar los errores o defectos en la estructura de una proteína y simultáneamente ofrecer posibles soluciones para corregirlos” señala Jorge Vila, investigador independiente en el IMASL y director del equipo de trabajo. Además, para Vila, este método constituye un gran avance sobre los métodos de validación existentes y en él se resume lo aprendido por el grupo a lo largo de más de una década de labor.

Según señala Martin al estudiar estructuras de proteínas es común dividirlas en el esqueleto – la parte central – y en las cadenas laterales. En el trabajo realizado plantean que moviendo ciertas cadena laterales es altamente probable que se elimine el defecto; de no eliminarse entonces podría estar en la cadena principal. “La determinación precisa del origen del defecto es un problema complejo, aun no resuelto” concluye.

Esta metodología puede ser usada de forma gratuita (para fines académicos) mediante una aplicación online http://www.cheshift.com/

Por Lucía Barandalla

Sobre Investigación.
Osvaldo Martin. Becario Post-doctoral. IMASL.
Jorge Vila. Investigador independiente. IMASL.
Yelena A. Arnautova. Molsoft LLC, San Diego. Estados Unidos.
Alejandro A. Icazatti. IMASL.
Harold A. Scheraga. Department of Chemistry and Chemical Biology, Cornell University, Ithaca, NY. Estados Unidos.