Investigador del IMASL entre los más citados

Un artículo de Jorge A. Vila está entre los 10 más citados en la Revista Europea de Biofísica (European Biophysics Journal). Se trata de una revista científica internacional publicada por Springer Nature en nombre de EBSA, la Asociación Europea de Sociedades de Biofísica. Con motivo de la celebración del Congreso anual de EBSA (realizado en Roma, Italia, entre el 30 de junio al 4 de julio del 2025) esta revista ofreció acceso gratuito a los 10 artículos mencionados.  En ella, es el único representante de nuestro país y continente.

“¿Por qué es importante que el listado de artículos sea de libre acceso? Porque en muchas revistas científicas (entre ellas el European Biophysics Journal) algunos artículos son de libre acceso (un privilegio al que pueden acceder algunos investigadores que pueden afrontar el pago de un canon, usualmente, muy alto); otros artículos no lo son (ya que algunos investigadores o no podemos o no queremos usar los escasos recursos de investigación con este fin) y en consecuencia, en este último caso, para poder leer los artículo publicados se deben comprar o pedírselos a alguien que se los consiga”, aclaró Vila y destacó: “ahí está el punto clave: poner esos 10 artículos para lectura libre les da amplia divulgación en la comunidad científica. Para mí fue muy valioso y estimulante conocer esta información, además de saber que mi trabajo es el único de Latinoamérica, mientras los restantes pertenecen a científicos de Canadá, Serbia, India, Pakistán, Estados Unidos, Francia, Polonia, Italia y Alemania”

El artículo de Vila

 Analiza uno de los problemas más importantes, aún no resuelto, de la biofísica molecular: el llamado “Problema del Plegamiento de Proteínas”. Al respecto, el Investigador Principal Ad-Honorem del CONICET San Luis aclara: “La solución parcial de este problema dio lugar al Premio Nobel de Química 2024, que fue otorgado a investigadores que desarrollaron un complejo algoritmo numérico (AlphaFold) que permite, conociendo la secuencia de aminoácidos (en la naturaleza hay 20 aminoácidos naturales), determinar la estructura tridimensional (3D) de una proteína”. A ello, agregó: “la estructura tridimensional de la proteína es extremadamente importante, porque determina su función y esto es altamente valioso, por ejemplo, para la industria farmacológica. La solución general a este esquivo problema ha sido objeto de intenso estudio por más de 50 años. Y estos investigadores (ganadores del Nobel) mostraron que, con Inteligencia Artificial y abundante información sobre los detalles de las estructuras 3D de ~120.000 proteínas, todas resueltas —a nivel atómico— con mucha exactitud y precisión, por métodos experimentales como cristalografía de Rayos-X y Resonancia Magnética Nuclear, es posible predecir la estructura 3D de una secuencia de aminoácidos. Esto dio lugar a que muchos crean —o piensen— que el problema del “Plegamiento de Proteínas” está resuelto. Lamentablemente, esto no es así”. El problema del plegamiento de proteínas conlleva la solución a varias preguntas, dos de las más importantes son, “por qué” y “como” una proteína se pliega. Solución a la primera pregunta (el “por qué”) la ofreció Christian B. Anfinsen (Premio Nobel de Química 1972) a través de su “hipótesis termodinámica”. La solución a la segunda pregunta (el “cómo”) es un problema aún no resuelto. El artículo seleccionado está, precisamente, enfocado en encontrar una respuesta a esta pregunta clave. Vila se cuestiona al respecto: “¿Cuál es la razón fundamental de que la solución (al “como”) siga siendo esquiva? Para decirlo en lenguaje muy, pero muy llano, es que se ha tratado el problema del plegamiento de proteínas, durante más de 50 años, usando la aproximación de —lo que en física se conoce como— ‘interacciones por pares´. Mi artículo provee evidencia sólida que esto es un error conceptual, y que la solución del problema del plegamiento de proteínas requiere analizarlo, desde una perspectiva alternativa, concretamente como una ´totalidad analítica´. En términos vulgares, la propuesta es equivalente a decir que la solución surgirá de analizarlo como un todo, que es siempre más que la suma de las partes”. El problema de este enfoque es que tratar el plegamiento de proteínas como una ‘totalidad analítica’, aclara Vila, implica resolver un problema fisicomatemático extremadamente complejo que está vinculado con —lo que en física y astrofísica se conoce como— el problema de “muchos cuerpos”. Además, el análisis del trabajo seleccionado sirvió para explicar por qué —en términos de la totalidad analítica— métodos de Inteligencia Artificial (como AlphaFold) han sido capaces de predecir exitosamente la estructura 3D de una secuencia de aminoácidos, pero no los mecanismos físicos responsables de ese plegamiento.

 Proteínas, aminoácidos y mutaciones

 Según afirma Vila, el problema principal de métodos numéricos de alta complejidad como el antes mencionado AlphaFold (¡muy exitoso en la predicción de la estructura 3D de una secuencia de aminoácidos!) es que no permiten saber “como” la secuencia de aminoácidos codifica el plegamiento de una proteína. “Desde que apareció vida en la tierra hace millones de años, las proteínas han evolucionado. Y la evolución de las proteínas se da a través de lo que se llaman mutaciones. ¿Y qué es una mutación? Es un cambio de un aminoácido —o más de un aminoácido— en su secuencia. Entonces, si yo doy una secuencia de aminoácidos y AlphaFold me predice una estructura 3D, por ejemplo, y yo luego cambio un solo aminoácido de la secuencia, estos métodos NO son capaces de responder con exactitud y precisión los cambios estructurales que pueden tener lugar. ¿Por qué? Porque la respuesta demanda saber cómo la secuencia codifica el plegamiento y esto es un problema aún no resuelto”, añade.

Frente a todo esto, la pregunta que surge es “si no se pueden detectar cambios estructurales por la sustitución de un solo amino ácido ¿cuál es el problema?”. Según Vila, “la importancia de la solución a este problema radica en que un cambio de un aminoácido en una proteína puede dar origen a una enfermedad. El ejemplo más conocido —que utiliza para enfatizar— es el de la anemia falciforme. “En esa enfermedad, el cambio de un aminoácido, en una secuencia de 141 aminoácidos, de una proteína de la molécula de hemoglobina, que es transportada por los glóbulos rojos —células sanguíneas que captan el oxígeno a nivel de pulmón y después lo distribuye por todo el organismo— hace que esta proteína no adquiera su estructura 3D correcta, y, en consecuencia, la molécula de hemoglobina se deforma. Y se deforma de manera tal que el glóbulo rojo no puede captar oxígeno a presiones normales, y eso da lugar a una enfermedad, la anemia falciforme, que conduce a la muerte. El investigador deja en claro que existen numerosos ejemplos como este, pero su análisis solo serviría para enfatizar lo que ya se afirmó: una mutación en la secuencia de aminoácidos de una proteína puede tener consecuencias muy graves para la vida. Sin embargo, no podemos dejar de pasar por alto que las mutaciones es el mecanismo más importante por el cual las proteínas evolucionan. Es decir, toda mutación no es necesariamente perjudicial. Indudablemente, la evolución de las proteínas es un proceso muy complejo que está gobernado por factores biológicos y físicos, la mayoría de los cuales no han sido analizados, ni mencionados, en este breve resumen.”

Sobre Jorge Alberto Vila

 Es doctor en Física e Investigador Principal Ad-Honorem del CONICET. Pertenece al Instituto de Matemática Aplicada San Luis (IMASL) y a lo largo de muchos años su producción científica se enfocó, entre otros problemas, al “Desarrollo de métodos para la determinación, refinamiento y validación de estructuras de proteínas” y, actualmente, al “Análisis de los factores principales que afectan la evolución de las proteínas”.

En la actualidad está jubilado, pero sigue trabajando como investigador en el IMASL, al cual ha pertenecido desde su creación. Jorge no olvida de donde viene y quiso remarcar: “agradezco a Instituciones Públicas como el IMASL, la Universidad Nacional de San Luis y el CONICET, porque me permitieron educarme, especializarme, perfeccionarme y ejercer la profesión respondiendo siempre a un compromiso social, que es educar al soberano. Por todo lo recibido, siento para con todas ellas un enorme agradecimiento”.