Ciencia en San Luis: episodio 10

El Dr. Sergio Álvarez es licenciado, doctor en Biología Molecular, docente de la UNSL e Investigador Independiente de CONICET. El campo de aplicación de sus investigaciones es la “salud humana” en “Enfermedades No Endémicas-Degenerativas” con especialidad en “Biología Celular y Molecular”. Su tema de investigación es “mecanismos de resistencia del melanoma a vemurafenib y desarrollo de nuevos inhibidores de BRAF”. Es director del Laboratorio de Resistencia e Inmunología Tumoral integrado por el Dr. Cristian Falcon (Investigador Adjunto), la Dra. Ludmila Estefanía Campos (Investigadora Asistente CONICET), la Lic. Celia Noemí Pérez (Becaria Doctoral) y la Lic. Johinna Delgado Mons (Becaria Doctoral CONICET).

Desde hace varios años, investigan el melanoma que es el tipo de cáncer de piel más agresivo. Específicamente inquieren sobre los mecanismos de resistencia del melanoma a las terapias actuales. Desde hace aproximadamente 10 años, existen dos principales tratamientos para el melanoma: uno se denomina “terapia dirigida” que involucra el uso de moléculas pequeñas, fármacos que inhiben en forma específica el tumor; y en el segundo caso, se habla de “inmunoterapia” donde también son anticuerpos que lo que hacen es estimular el sistema inmune para favorecer —justamente— la inmunidad antitumoral. Si bien ambos tratamientos han demostrado ser efectivos, tienen la problemática de que —después de un tiempo— existen muchos pacientes que generan resistencia. Por lo tanto, el tumor vuelve a crecer.

Justamente, el tema principal de investigación de este equipo de trabajo se centra en responder: “¿Cuáles son esos mecanismos de resistencia o cómo se generan esos mecanismos de resistencia en el melanoma?”. El Dr. Álvarez destacó al respecto: “mi objetivo a largo plazo es comprender la relación entre resistencia a terapia dirigida y respuesta inmune del melanoma, el cáncer de piel más agresivo, cuya incidencia ha aumentado en los últimos 20 años. La mitad de los pacientes con melanoma exhibe una mutación en la proteína BRAF (BRAFV600E). Desafortunadamente, las expectativas generadas por la mejoría de pacientes con vemurafenib, un inhibidor de BRAF, llevaron prontamente a la desilusión debido a que el tumor se volvió resistente. Estudios posteriores sugieren varios mecanismos de escape tumoral, tanto a nivel del melanoma como del microambiente tumoral inflamatorio (MTI)”.

“El Objetivo General del proyecto es estudiar los mecanismos del MTI que regulan la resistencia del melanoma a vemurafenib y desarrollar nuevos inhibidores de BRAF que permitan disminuir la resistencia y aumentar la durabilidad de la respuesta. El plan está dividido en tres ejes principales: i) resistencia a vemurafenib y modulación de la respuesta inmune antitumoral por la activación del eje Gal9/Tim-3. ii) el rol de autofagia y la secreción de vesículas extracelulares en la resistencia y iii) el desarrollo de nuevos inhibidores de BRAF y CRAF mediante técnicas de modelado molecular y ensayos biológicos específicos. Como una visión a largo plazo, esperan que los datos generados de este proyecto alienten el desarrollo de ensayos clínicos centrados en la inhibición de señales del MT”, remarcó el director del Laboratorio de Resistencia e Inmunología Tumoral. “Además, consideramos que el desarrollo de nuevos inhibidores de BRAF más potentes y eficientes puede resultar de utilidad para disminuir la aparición de resistencia”, añadió.

Aproximadamente, la mitad de los pacientes con melanoma presentan la mutación BRAFV600E, la cual promueve la proliferación tumoral. Desafortunadamente, la terapia con vemurafenib y otros inhibidores de BRAFV600E (BRAFi) es de corta durabilidad por cuanto los tumores se vuelven resistentes. Recientes estudios muestran que macrófagos asociados a tumores (TAM) con fenotipo permisivo M2 y linfocitos T disfuncionales debido a la activación de immune checkpoints (IC) son cruciales en la resistencia a BRAFi.

Los resultados sugieren que la resistencia a vemurafenib modula el proceso de autofagia y producción de vesículas extracelulares.  Estos mecanismos a su vez regulan la respuesta inmune mediada por IC, entre ellos Tim-3, presente en células inmunes del microambiente tumoral (MT). Precisamente, este grupo de trabajo está enfocado en analizar los mecanismos de resistencia del melanoma a vemurafenib que llevan a una disminución en la inmunidad antitumoral. Además, estudian nuevos BRAFi que permitan disminuir la resistencia. El grupo tiene cuatro líneas de investigación: 1) Polarización de TAM por células de melanoma sensibles y resistentes a Vemurafenib; 2) Rol de la Autofagia como modulador de la resistencia de melanoma a vemurafenib; 3) Activación del eje Gal9/Tim3 en células de melanoma sensibles y resistentes a vemurafenib y el rol de la autofagia en el proceso; 4) Diseño y caracterización de nuevos inhibidores de BRAF mediante modelado molecular y ensayos biológicos.

Numerosos reportes indican que el tratamiento con vemurafenib modula la función de TAM y linfocitos T del microambiente tumoral, lo cual ha incrementado el interés en el desarrollo de una terapia combinada que involucre tanto BRAFi como inmunoterapia con inhibidores de IC (ICi). El proyecto se enfoca en entender como la resistencia del melanoma a vemurafenib afecta procesos claves en la inmunidad antitumoral. Como una visión a largo plazo, esperando que los datos generados de este proyecto permitan comprender la interacción entre diferentes tipos celulares del melanoma y posibiliten el desarrollo de nuevas estrategias antitumorales para mejorar las terapias actuales. Además, consideran que el desarrollo de nuevos inhibidores de BRAF más potentes y eficientes puede resultar de utilidad para disminuir la aparición de resistencia.

“Hemos visto, por un lado, la presencia de proteínas involucradas en el citoesqueleto de las células que son importantes para la progresión y la metástasis del tumor. Hemos visto también la presencia de algunos receptores específicos dentro del tumor. Hemos demostrado que la presencia de estos receptores puede afectar también el crecimiento del tumor, un aspecto importante. También hemos demostrado —tenemos algunas publicaciones al respecto— que cuando se produce este mecanismo de resistencia los tumores interactúan con otros tipos celulares y esto genera un ambiente donde hay escasez de oxígeno. En los tumores, comúnmente llamado como hipoxia. También hemos trabajado demostrando como ese ambiente hipóxico favorece el crecimiento tumoral y nuestro último trabajo —que salió publicado el año pasado— donde mostramos que en células que son resistentes tienen una capacidad aumentada de transmitir justamente la resistencia a células vecinas; lo cual es un inconveniente porque aun cuando las drogas actuales provocan —en muchos casos— la muerte de la célula tumoral, ante esta circunstancia, la misma célula tumoral es capaz de transmitir señales a esas células vecinas provocando que estas células se hagan más resistente”, agregó el investigador independiente del IMIBIO-SL.

El director del LRTI continúo: “Si bien en los últimos años —o sea hablando de 10 a 20 años— los tratamientos disponibles para numerosos tipos de tumores son cada vez más eficientes son cada vez más efectivos, existen cada vez más posibilidades que los tratamientos generan resistencia. Es decir, si bien al principio son efectivos —con el paso del tiempo y cuando hablo de tiempo estoy hablando de 6 meses, un año, no más de eso— el tumor vuelve”. A lo que agregó: “Existe en este momento —no solo acá en Argentina, no solo acá en San Luis nosotros, sino en todo el mundo— una gran cantidad de gente que está trabajando en determinar ¿cómo se pueden bloquear esos mecanismos de resistencia? Obviamente, el primer beneficio de hacer que los tratamientos sean más durables, que los pacientes tengan una mejor calidad de vida y que la resistencia se disminuya y —quizás— con un objetivo futuro más a largo plazo de lograr la posibilidad de que no se genere esa resistencia”.

Desde el Laboratorio de Resistencia e Inmunología Tumoral trabajan con subsidios provenientes de la UNSL, CONICET, Agencia I+D+I, entre otros. “La realidad es que esos subsidios son muy importantes para nuestro trabajo porque nos permiten comprar materiales y hacer todas las investigaciones que son necesarias para este tipo de trabajo. También quiero resaltar que tenemos colaboradores acá en la UNSL, colaboradores dentro del país, gente afuera —principalmente en Estados Unidos—, gente que realmente tiene muchas ganas de trabajar. En realidad, entre todos se realiza un análisis multidisciplinario que termina siendo beneficioso para investigar posibles tratamientos para la enfermedad”, completó.